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神奇的斑马鱼

2015-03-30 09:30 点击: 作者:南方都市报

 对于现代生物学研究,斑马鱼是不可缺少的强大工具。科学家们已经在这种淡水鱼的帮助下发现了数百种人类基因的功能。
  斑马鱼与人类共享70%的基因,它的身体几乎完全透明,心脏可以自我修复:因此这种不起眼的小鱼已经成为科学家进行医学研究的最有力盟友。



 
 一切始于沙滩上的交配。成双成对的斑马鱼离开鱼群,游到浅滩,雌鱼抵达水深仅两厘米处时,启动生物反应,产下几百个卵,它的伴侣立刻对这些卵进行授精。几天后,几百条小斑马鱼就已经可以自己猎取食物。这是一场壮观的演出、神奇的自然繁殖仪式。然而斑马鱼不仅是一种让人好奇的小动物。这种鱼在最近几年备受科学界的关注,它们甚至可能会帮助科学家揭示人体内的2万多个基因的作用。这种普通的观赏鱼已经变成科学明星。
  这是一场戏剧化的转变。但为什么呢?这种原产亚洲淡水中的其貌不扬的小鱼到底有什么特别之处?更重要的是,它帮助揭示的是什么样的医学秘密?第一个问题的答案并不复杂。斑马鱼之所以突然备受关注,是因为对于想要模拟人类疾病的科学家,它就像是一份天赐的完美礼物。首先,是数量上的优势。每次斑马鱼产卵,可以产下数百个后代,为科学家提供丰富的研究对象。其次,斑马鱼的生长速度惊人。“一个斑马鱼胚胎一天的发育程度相当于人类胚胎几个月的发育。一条鱼3个月就可以成年,它的最大尺寸只有约两英寸。因此,要在实验室养育大量的斑马鱼并不费事。最后,也许也是最重要的一点:年幼的斑马鱼的身体几乎完全透明,方便科学家研究它们体内细胞的生长和分裂。英国剑桥郡桑格研究院的斑马鱼研究者凯伦·卡尔斯说,”你可以对斑马鱼的胚胎进行各种各样的基因改造,几乎立刻就可以观察到生理变化。由于它们接近透明的身体,你可以很方便地研究这些变化。甚至无需接触它们就能够看到结果,对于其他实验动物这是绝对不可能的。要看到实验结果通常需要杀死并解剖它们。因此,斑马鱼对科学研究非常有用。“
  事实上,对于现代生物学研究,斑马鱼是不可缺少的强大工具。除了透明的身体、惊人的繁殖生长速度,斑马鱼的基因结构也和人类非常相似。
  科学家们已经在斑马鱼的帮助下发现了数百种人类基因的功能。“感谢10年前完成的人类基因组图谱计划,我们发现了构成人类的全部约2万个基因的结构。”桑格研究院的老鼠与斑马鱼遗传学主任德里克·斯坦普说,“但我们并不知道这些基因在人体内所扮演的角色。这是我们当前的任务。我们需要识别所有基因的功能,它们分别负责制造什么蛋白,它们相互之间的互动。我们已经揭示了部分基因的秘密,但大多数基因的功能依然是一个谜——这时斑马鱼就派上了大用场。”
  人类70%的基因都可以在斑马鱼身上找到。更重要的是,如果分析导致人类疾病的基因,84%都有对应的斑马鱼版本。通过对比人类和斑马鱼的基因组,科学家发现了几种从前不为人知的导致罕见肌肉萎缩症的基因;斑马鱼研究帮助科学家找到了参与人类胚胎发育的基因通道;正在测试中的治疗皮肤癌的药物也和斑马鱼有密切关系。谢菲尔德大学的心脏科顾问医生提姆·契科列举了另一个例子。“负责制造人类心脏的基因在斑马鱼身上同样掌管心脏的发育。”这一相似性有着重要的科学意义。
  “我们有几千种研制中的治疗心脏病的药物。有了斑马鱼,我们可以迅速地发现它们中哪些真正有效。我们可以关闭一些基因,然后观察斑马鱼是如何再生血管修复损伤。如果我们能够选择关闭人体内正确的基因,甚至可能帮助心脏病人的康复,延长他们的寿命。”
  这些项目帮助解释了斑马鱼何以成为科学家们的新宠。但是研究者到底是如何从一种在3亿年前和人类分享同一个祖先的动物身上获取有用的信息的呢?斯坦普提供了答案。这位研究者的办公室里堆放着自行车、头盔和一些凌乱的衣物。从窗口可以看到一个忙碌的建筑工地。那里正在修建欧洲生物信息研究所的新中心。它和斯坦普所属的桑格研究院都位于剑桥郡基因组校区(Genome Cam pus)。自上世纪末创建以来,受基因技术迅猛发展的推动,这片校区一直在不断地扩张。
  科学家们花费了数十亿英镑,用了好几年时间才完成第一张人类基因组图谱。今天,同样的工作只需要几千英镑,几个小时。在桑格研究院,自动基因测序仪每天都会产生上万亿比特的数据,由占据独立办公楼的超级计算机进行处理。“生物信息学是科学的未来,”斯坦普说,“它推动了我们这里的工作,也推动了我们对斑马鱼的研究。”
  在用斑马鱼揭示人类基因的过程中,能够分析海量数据是先决条件。但是在信息产生前,首先要依靠更传统的基因研究方式。“首先是创造变异,”斯坦普说,“我们让雄性斑马鱼接触化学药剂,诱发基因变异。”基因负责指挥蛋白质制造。因此,某个基因的变异可干扰该基因负责的蛋白质的生产。比如,可能导致蛋白质分子体积变小,形状改变。研究者的意图是将特定基因变异与斑马鱼行为或外表的变化联系起来。这一联系可引导他们发现与该基因对应的蛋白质。
  “我们的目标是发现某个基因在未变异之前正常状态下的功能,”桑格研究院的另一位研究者布施-纽特维奇说,“由于斑马鱼和人类分享众多相同基因,通过它们我们就能推断出人类对应基因的功能。”为此,研究者让变异的斑马鱼和普通雌斑马鱼交配。雄鱼的变异被遗传给下一代斑马鱼。第一代小鱼再互相交配,于是第二代小鱼中有一部分必定有两份相同的变异基因,分别来自父亲和母亲。由于有两份拷贝,这一变异基因的作用肯定会在小鱼身上体现出来。
  “我们还对繁殖出的新一代鱼进行基因组测序,”斯坦普说,“然后我们着重研究繁殖出的最后一代斑马鱼,特别是那些有着不同寻常特征的。比如,不久前,在经过变异繁殖后,我们发现了一家子斑马鱼身体里完全没有色素。”“通过基因组分析,我们发现它们的slc22a7b基因发生变异,这显然说明,这个基因和色素制造有关。更重要的是,人类也有对应的基因。”
  斑马鱼对医学研究的重要价值还可以从凯伦·卡尔斯的研究中得到体现。她正在研究一种罕见的肌营养不良症dystroglycanopathy。这种病的症状最早出现在婴幼儿身上,最终可导致运动功能丧失。利用斑马鱼,卡尔斯发现B3galnt2和G m ppB两个基因的变异会导致胚胎发育不良。
  “当这两个基因发生变异时,斑马鱼的胚胎会出现功能和结构缺陷,类似于患有dystroglycanopathy的幼儿的症状,”卡尔斯说,“有力的证据表明,B3galnt2和MmppB基因的变异导致了幼儿的dystroglycanopathy。找到了致病的基因,可帮助我们研究有效的治疗方法。在检验治疗方法的过程中,斑马鱼的胚胎也可以派上大用场。”
  哈佛大学医学院下属波士顿儿童医院的儿科教授莱纳的·左恩同样对斑马鱼研究充满热情。“斑马鱼是一种神奇的生物系统,”他说,“它们的胚胎可吸收水中的化学物。很容易诱导它们的基因出现变异。”
  在左恩领导的一项实验中,研究人员通过给斑马鱼胚胎添加不同的药物,发现一种药物Prostaglandin E2(前列腺素E2)可增加血液干细胞数量。这种细胞由骨髓制造,是各种血液细胞——包括构成人体免疫系统的白细胞——的前体。这一发现具有重大意义。左恩说,它可能帮助提高干细胞移植的成功率,对那些癌症患者尤其有用。“化疗会破坏人体的骨髓,在治疗结束后病人必须得到补充。如果某位患者找不到与之相配的骨髓,医生将用脐带中采集的血液干细胞代替。今天,世界各地都已建立脐血银行。输入脐血可恢复病人的免疫系统。然而,脐血的干细胞含量很低。我们需要在病人免疫系统受损的情况下,找到方法迅速地提升血液干细胞数量。斑马鱼研究发现,前列腺素E2或许正是解决问题的关键。”这一方法得到了早期的动物实验的证实。左恩和他的团队从老鼠身上采集骨髓,往其中一部分骨髓中添加前列腺素E2,然后又将抽取的骨髓还给老鼠。添加了前列腺素E2的骨髓让老鼠的造血和免疫系统都得以更快恢复。
  现在这一研究已经进入一期临床试验阶段。在经过化疗的白血病患者中,如果输入的脐血经过了前列腺素E2处理,病人的白细胞和血小板数量都可以提早几天恢复。左恩说,“这是非常不错的进步。”
  桑格研究院资金雄厚,足以研究8000个杂交变异斑马鱼种群,从中科学家希望发现80%-90%的人类基因功能。“迄今为止,我们完成了约3000个变异斑马鱼的基因组图谱,在一半的蛋白质编码基因中发现变异。”斯坦普说,“这些信息可通过多家研究中心——比如美国俄勒冈的斑马鱼国际资源中心、德国卡尔斯鲁厄的欧洲斑马鱼资源中心——自由查阅。我们还将迄今创造的所有变异斑马鱼的冷冻精子邮寄给这些中心,用于档案保存。世界各地的科学家们都可以要求使用这些冷冻精子来创造具有某种变异的斑马鱼。这些鱼可以用于药物试验,用于检测到底哪种药物治疗该变异导致的疾病最有效。”
  “通过这种方式,我们创造了一种强大的研究工具,它可以引导科学家逐一发现所有基因的功能,帮助我们创造新的药物用于治疗与这些基因相关的疾病。所有这一切都要归功于小小的斑马鱼。”
  作者:Robin McKie